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#HPV和宫颈癌
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▎药明康德内容团队编辑
最新一期《柳叶刀-肿瘤学》同时发表了两款妇科肿瘤治疗性疫苗的重要临床试验结果。针对晚期宫颈癌和卵巢癌的治疗性疫苗分别在2期试验中初步带来了可喜的缓解率、延长无复发生存期，有望为相应患者群体带来潜在创新治疗选择。在同期发表的评论文章中，克利夫兰诊所女性健康研究所（Womens Health Institute Cleveland Clinic）Peter G Rose博士和Haider Mahdi博士指出，尽管都是规模较小的早期临床试验，但因其积极结果，应将其视为“妇科肿瘤免疫治疗的标志性研究”（landmark studies for immunotherapy of gynaecological cancers）。第一篇论文报道了DNA治疗性疫苗GDX-188E联合免疫疗法pembrolizumab（Keytruda）在HPV-16或HPV-18阳性晚期宫颈癌中的结果。
截图来源：The Lancet Oncology
复发或晚期宫颈癌患者的生存结局很不理想。Pembrolizumab已被美国FDA批准用于治疗复发或转移性宫颈癌，在其关键临床试验中的总缓解率为14.3%。在早期研究中，GX-188E疫苗已经证明可以在癌前病变患者中诱导HPV-16 E6和E7特异性T细胞应答，并缓解宫颈病变。研究由聚焦创新免疫治疗药物和下一代抗体融合蛋白的Genexine公司研发团队领衔。这项单臂2期试验共入组36例复发或晚期无法手术的宫颈癌成人患者，这些患者接受了GDX-188E和pembrolizumab的组合治疗。在中期分析时，共有26例患者的数据可评估。截至2020年3月30日，中位随访时间为6.2个月。联合疗法显示出初步的抗肿瘤活性：在治疗24周时，26例患者中有11例（42%）达到了缓解，包括4例（15%）完全缓解，7例（27%）部分缓解。这一总缓解率高于pembrolizumab单药治疗的缓解率。11例缓解患者中，有10人为PD-L1阳性；PD-L1阳性患者的总缓解率为50%。试验疗法总体安全性良好，治疗相关的不良事件可控。所有36例患者中有16例（44%）出现任何级别的与治疗相关的不良事件，4例（11%）出现3–4级与治疗相关的不良事件。分别有1例患者出现3级天冬氨酸转氨酶升高、3级晕厥、3级心包积液、3级高钾血症和4级谷丙转氨酶升高。没有报告治疗相关死亡。卵巢癌个体化疫苗Gemogenovatucel-T
第二篇论文报道了治疗性疫苗 Gemogenovatucel-T（Vigil）用于晚期卵巢癌一线维持治疗的效果。Gemogenovatucel-T是一种完全个体化、患者特异性的免疫疗法，是由采集的肿瘤组织制成的自体肿瘤细胞疫苗，可以防止通过丢失抗原变异或突变而产生的肿瘤免疫逃逸。
截图来源：The Lancet Oncology
研究由专注免疫疗法的生物技术公司Gradalis研发团队领衔。这项随机、双盲、安慰剂对照的2b期试验共纳入91例患者，这些患者为III / IV期高度浆液性子宫内膜样癌或透明细胞卵巢癌的成年女性，在接受外科手术和5-8个周期的卡铂+紫杉醇联合化疗后达到临床完全缓解。这些患者1:1接受4-12剂的gemogenovatucel-T（n = 47）或安慰剂（n = 44）维持治疗。从患者接受首剂维持治疗开始，疫苗组和安慰剂组的中位随访时间分别为40.0个月和39.8个月。疫苗组患者，无复发生存期为11.5个月，而安慰剂组患者的无复发生存期为8.4个月，gemogenovatucel-T显示出将复发或死亡风险降低31%的趋势，但统计学上并不显著。研究人员注意到，两组患者的预后特征并不平衡。疫苗组患者的体能状况较差，宏观残留疾病（macroscopic residual disease）更多，BRCA突变患者更少。进一步亚组分析发现，在BRCA野生型卵巢癌患者中，疫苗组患者的无复发生存期显著更长，复发或死亡风险显著降低49%。接种疫苗的BRCA野生型患者在1年和2年时的总生存期也都明显长于安慰剂组。作为维持治疗，gemogenovatucel-T表现出了良好的耐受性，没有引起3级或4级毒性作用，安慰剂组中的2例患者发生了5次3级毒性事件，包括关节痛、骨痛、全身肌肉无力、晕厥和呼吸困难。7例患者（疫苗组3例和安慰剂组4例）共发生有11次严重不良事件。两组均未报告与治疗相关的死亡。结合这些数据，接下来研究团队计划根据BRCA突变状态进一步推进gemogenovatucel-T的临床研发。针对卵巢癌疫苗试验结果，同期评论文章特别指出了新的免疫治疗策略的重要性。卵巢癌是最为致命的妇科肿瘤之一，目前尚无FDA批准的卵巢癌免疫疗法。此前免疫治疗试验的结果（比如nivolumab和ipilumimab的组合治疗）并不够理想，大多数卵巢癌患者对反应不佳，特别是肿瘤负荷大的患者。因此，针对一线治疗中治疗肿瘤负荷较小的患者（例如完全缓解的患者）进行免疫治疗是一种替代策略。而且完全缓解的患者大多会复发，最有望从积极的维持治疗中获益。而基于gemogenovatucel-T的试验结果来看，BRCA野生型卵巢癌患者尤其需要这种新的治疗策略。大多卵巢癌患者都属于BRCA野生型，而这部分患者往往从PARP抑制剂维持治疗中的获益很小。
综合两项研究，评论文章作者则表示，免疫疗法与其他治疗方式（包括放疗、化疗、靶向药物）的合理结合，可能比单独的免疫疗法更有效。联合治疗可能会增加抗原暴露，协同激活免疫系统，并最终改善缓解率。这两项研究分别代表了宫颈癌和卵巢癌免疫治疗的进展，尽管都还需要更进一步的验证，但这些结果带来了“利用免疫系统对抗妇科肿瘤的机会之窗”。参考资料：
[1] Jin Won Youn, et al., (2020). Pembrolizumab plus GX-188E therapeutic DNA vaccine in patients with HPV-16-positive or HPV-18-positive advanced cervical cancer: interim results of a single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30486-1
[2] Rodney P Rocconi, et al., (2020). Gemogenovatucel-T (Vigil) immunotherapy as maintenance in frontline stage III/IV ovarian cancer (VITAL): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30533-7
[3] Peter G Rose, et al., (2020). Landmark studies of therapeutic vaccination in cervical and ovarian cancers. The Lancet Oncology, DOI: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(20)30634-3
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
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